Исаак Кларк, обычный инженер, обнаруживает, что ужасные вещи произошли во время его миссии по ремонту большого шахтерского корабля USG Ishimura. Экипаж корабля был убит, а его любимая партнерша Николь пропала без вести внутри корабля. Теперь один, имея в своем распоряжении только инженерные инструменты и навыки, Исаак пытается раскрыть ужасную тайну того, что происходит вокруг него в Ишимуре, чтобы найти Николь. Оказавшись в ловушке среди враждебных существ по имени Некроморф, Исаак сталкивается с ужасом, пережитым на корабле, а также с его подорванным рассудком и борьбой за выживание.